2025年，福建閩江大學的研究團隊在Materials & Design發表題為“Aβ aggregation inhibition via peptide-conjugated gold nanoclusters”的研究論文，該項工作中設計了一種新型肽修飾的金納米簇AuCRHA1，實現了Aβ聚集的高效抑制與毒性逆轉，為阿爾茨海默病（AD）治療提供了新策略。

主要創新點：

（1）合成一種與肽CRHRHKLVFF功能化的新型金納米簇（AuCRHA1）；

（2）名為AuCRHA1的納米簇顯示出抑制Aβ聚集的顯著能力；

（3）闡明AuCRHA1的抑制機制：與游離Aβ單體結合，以降低有效Aβ濃度和解聚成熟原纖維；

（4）AuCRHA1在AD模型中有效降低Aβ的細胞毒性并延長秀麗隱桿線蟲的壽命。

圖1. 圖形摘要

一、研究背景

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的病理核心是淀粉樣蛋白β（amyloid β-protein, Aβ）的異常聚集，其形成的寡聚體和纖維對神經元具有毒性作用，推動了以Aβ為靶點的治療策略開發。盡管FDA近年批準了Aduhelm等抗Aβ抗體藥物，但高昂的治療成本和淀粉樣蛋白相關影像異常等副作用限制了臨床應用。因此，開發高特異性、低毒性的Aβ聚集抑制劑成為領域關鍵挑戰。

金納米簇

金納米簇AuNCs因尺寸小于3nm、具有腎臟清除能力和良好的生物相容性，在Aβ聚集調控中展現獨特優勢。然而，現有AuNCs多通過非特異性靜電作用與Aβ結合，缺乏靶向識別基序，在復雜生物環境中易失活。本研究聚焦于如何通過肽段修飾賦予AuNCs對Aβ的特異性識別能力，并解析其抑制Aβ聚集的分子機制，為AD治療提供新策略。

二、關鍵科學問題

1. AuCRHA1如何實現對Aβ的特異性識別？

AuCRHA1通過共軛肽段CRHRHKLVFF實現對Aβ的特異性識別。該肽段包含 KLVFF motif，與Aβ的核心聚集區域（如LVFF）具有序列互補性，可通過靜電相互作用和π-π堆積作用特異性結合Aβ。此外，肽段中引入的帶正電荷His和Arg殘基增強了與帶負電荷Aβ的靜電結合，進一步提高了特異性。

圖2. AuCRHA1表征

2. AuCRHA1抑制Aβ聚集的主要機制是什么？

AuCRHA1通過雙重機制抑制Aβ聚集：

（1）結合游離Aβ單體：通過ITC測定，AuCRHA1與Aβ40單體的解離常數 KD=627±171nM，結合比為3:4，可降低游離單體的有效濃度，抑制初級成核和纖維延伸。AuCRHA1主要通過與游離 Aβ 結合來發揮其抑制作用40單體，從而降低可用于Aβ 的單體的有效濃度40集合體。

圖3. AuNCs結合Aβ單體

（2）解聚成熟纖維：與Aβ40纖維的KD=1650±439 nM，通過破壞纖維的β-折疊結構，促進纖維解聚為較小聚集體。化學動力學分析表明，高濃度下（如5μg/mL），單體結合為主要抑制方式（占55%）。

圖4. AuCRHA1抑制Aβ聚集

3. AuCRHA1在AD模型中的體內效果如何？

在AD模型秀麗隱桿線蟲（CL4176）中，AuCRHA1表現出顯著的體內抗AD效果：

（1）延長壽命：10μg/mL AuCRHA1使線蟲中位壽命從18天延長至22天，最大壽命從22天延長至26天；50μg/mL時最大壽命可延長至38天。

（2）減少斑塊沉積：50μg/mL AuCRHA1處理 CL2006 線蟲48h后，Aβ斑塊沉積顯著減少，通過ThT染色觀察到斑塊數量接近野生型N2線蟲水平，表明其在體內可有效抑制Aβ聚集和沉積。

圖5. AuCRHA1降低Aβ細胞毒性

三、總結與展望

本研究成功設計并表征了肽共軛金納米簇AuCRHA1，其通過KLVFF基序實現對Aβ的特異性識別，兼具抑制聚集和解聚纖維的雙重功能，在細胞和線蟲模型中展現顯著療效。研究揭示的 “結合單體-解聚纖維” 雙機制，為Aβ靶向治療提供了新的理論基礎。

未來研究可聚焦于：①優化納米簇結構以提高血腦屏障穿透率；②開展非人靈長類動物實驗驗證安全性和有效性；③探索AuCRHA1與其他AD治療策略（如抗炎藥物）的聯合應用潛力。這一工作為AD的納米藥物開發開辟了新路徑，有望推動安全、經濟的抗AD療法臨床轉化。

本研究中Aβ40, Aβ42, CR, CKHKH, CKLVFF, CEDEDKLVFF, CRHRHKLVFF多肽均由強耀生物合成；強耀生物提供多肽合成，蛋白和抗體制備等優秀服務助力科研